Drug repurposing screen for cholangiocarcinoma
Thai researchers discovered the potential use of MEKi and Srci drugs for treating Thai cholangiocarcinoma patients with CCA1 expression, diagnosed through the CCA45 gene panel.
Researchers from the Siriraj Systems Pharmacology Laboratory, along with research networks from Khon Kaen University and Kumamoto University in Japan, have successfully applied systems pharmacology techniques to study new treatment pathways for Thai cholangiocarcinoma patients. They have also developed a new gene panel named CCA45, used for categorizing patients who are likely to respond to targeted cancer drugs such as MEK inhibitors and Src inhibitors.
This research utilizes systems biology to categorize subgroups of cholangiocarcinoma from Thai cancer patients for the first time. The study screened the response of cultured cells from Thai and Japanese cholangiocarcinoma patients, involving 15 types of cells and more than 100 types of cancer drugs. The results showed that cholangiocarcinoma cells could be divided into two main groups. The first group, CCA1, responded well to MEKi and Srci drugs and specifically killed cancer cells without affecting normal bile duct cells. The second group, CCA2, responded well to most chemotherapies but also damaged normal bile duct cells.
The research team employed modern omics analysis techniques to study the differences between the two cell groups, including mutations, key cell signaling pathways, and transcriptomic expression. They identified significant differences, such as CCA1 cells stimulating growth through the MAPK pathway more than CCA2 cells, which relied on stimulating through the AKT and RelA pathways, indicating a focus on chronic inflammation. For mutations, some were specific to each group, like FLT3 and LRP1B for CCA1, and BLM, SMARCA4, NCOR1, NOTCH3 for CCA2. They also found several mutations present in both groups, such as ARID1A, KRAS, KEAP1, or MSH6. Overall, the researchers concluded that mutations or stimulating cell control mechanisms were not sufficient biological markers to effectively differentiate between the two groups.
The research team has found that gene expression profiling can more accurately classify two subtypes of biliary tract cancer cells. The team has developed a 45-gene set, or CCA45, which can precisely identify subgroups of biliary tract cancer cells. When this gene set was applied to real-world patient data, it was found that patients whose cells showed characteristics similar to the CCA1 subgroup had poorer disease prognosis than those in the CCA2 subgroup. This finding is particularly accurate for the Asian population. This research opens up opportunities for further clinical studies in using MEKi and Srci drugs on Thai cancer patients, especially those identified as CCA1 subtype through the CCA45 gene set.
Asst. Prof. Somponnat Sampattavanich adds, “This research is 100% locally conducted in Thailand. Our team from Siriraj Hospital, including myself and Assoc. Prof. Siwanon, collaborated with the biliary tract cancer cell development team from Khon Kaen University Faculty of Medicine, Dr. Kulthida, and Prof. Seiji Okda from Kumamoto University in Japan. This collaboration gave us the opportunity to study biliary tract cancer cells of Thai people for the first time using systems biology techniques.”
The assistant professor also states, “I would like to commend our primary team members Supawan and Dr. Patipark, who have put in great effort and dedication, making this research a success and getting it published, benefiting patients on a larger scale. Additionally, physicians Dr. Pongsakorn and Dr. Phuwannat contributed to the omics analysis in this research.”
Before concluding, Assoc. Prof. Somponnat expresses his gratitude: “On behalf of the entire research team, I would like to thank all those who have contributed to the success of this project, including Prof. Sopit Wongkham, who has kindly provided support, guidance, and has been an advisor to our project. Thanks to NSTDA and Mahidol University for the research funds. We must also thank those who have donated to the high-level pharmaceutical research fund from Siriraj Foundation for their support in this research.
นักวิจัยไทยค้นพบโอกาสการนำยากลุ่ม MEKi และ Srci มาใช้รักษาผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดีไทยที่มีการแสดงออกแบบ CCA1 ผ่านการตรวจวินิจฉัยด้วยชุดตรวจยีน CCA45
นักวิจัยจากห้องปฎิบัติการเภสัชวิทยาเชิงระบบศิริราช พร้อมเครือข่ายวิจัยจากมหาวิทยาลัยขอนแก่นและมหาวิทยาลัยคุมาโมโตแห่งญี่ปุ่น ได้ประสบความสำเร็จในการนำเทคนิคการคัดกรองยาแบบเชิงระบบมาใช้ศึกษาหาแนวทางการรักษาใหม่ให้แก่ผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดีไทย อีกทั้งยังสามารถพัฒนาชุดยีนใหม่ชื่อ CCA45 ไว้สำหรับใช้จำแนกผู้ป่วยที่มีโอกาสตอบสนองต่อยาต้านมะเร็งแบบมุ่งเป้ากลุ่ม MEK inhibitor และ Src inhibitor
งานวิจัยนี้เป็นการนำศาสตร์ชีววิทยาเชิงระบบมาใช้ในการจัดจำแนกกลุ่มย่อยของมะเร็งท่อน้ำดีจากผู้ป่วยมะเร็งไทยเป็นครั้งแรก โดยมีการคัดกรองการตอบสนองของเซลล์เพาะเลี้ยงจากผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดีไทยและญี่ปุ่นจำนวน 15 ชนิด กับยาที่ใช้รักษามะเร็งกว่า 100 ชนิด โดยผลการศึกษาพบว่าสามารถแบ่งเซลล์มะเร็งท่อน้ำดีออกได้เป็นสองกลุ่มหลัก โดยกลุ่มแรก CCA1 ตอบสนองต่อยากลุ่ม MEKi, Srci ได้ เป็นอย่างดี อีกทั้งยังแสดงการฆ่าเซลล์มะเร็งแบบจำเพาะโดยไม่ฆ่าเซลล์ปกติของท่อน้ำดี ในขณะที่เซลล์กลุ่มที่สอง CCA2 ตอบสนองได้ดีต่อยาเคมีบำบัดส่วนใหญ่หากแต่ยังแสดงการทำลายเซลล์ปกติของท่อน้ำดีด้วย
ทีมวิจัยได้นำเทคนิคการวิเคราะห์แบบโอมิกส์สมัยใหม่มาใช้ศึกษาความแตกต่างของเซลล์ทั้งสองกลุ่ม ได้แก่การกลายพันธุ์ การกระตุ้นวิถีควบคุมเซลล์ที่สำคัญ รวมถึงการแสดงออกของยีนแบบทรานสคริปโตมิกส์ โดยสามารถระบุความแตกต่างของเซลล์ทั้งสองกลุ่มที่สำคัญๆ เช่น เซลล์กลุ่ม CCA1 มีการกระตุ้นการเจริญเติบโตผ่านวิธี MAPK มากกว่า ในขณะที่เซลล์กลุ่ม CCA2 อาศัยการกระตุ้นผ่านวิถี AKT และ RelA ซึ่งแสดงถึงกลไกที่เน้นการเกิดการอักเสบแบบเรื้อรัง สำหรับการกลายพันธุ์พบว่ามีการกลายพันธุ์บางชนิดเช่น FLT3 และ LRP1B ที่พบได้จำเพาะกับเซลล์กลุ่ม CCA1 ในขณะที่กลุ่ม CCA2 มีการกลายพันธุ์จำเพาะเช่น BLM, SMARCA4, NCOR1, NOTCH3 ทั้งนี้ ยังพบว่ามีการกลายพันธุ์หลายชนิดที่เกิดได้ในทั้งสองกลุ่มเช่น ARID1A, KRAS, KEAP1 หรือ MSH6 โดยรวมทีมวิจัยพบว่า การกลายพันธุ์หรือการกระตุ้นวิถีกลไกควบคุมเซลล์มะเร็งไม่สามารถใช้เป็นสัญลักษณ์เชิงชีวภาพในการจำแนกเซลล์ทั้งสองกลุ่มได้ดีเพียงพอ
ทีมวิจัยพบว่าการตรวจลักษณะการแสดงออกของยีน สามารถนำมาใช้จำแนกกลุ่มเซลล์มะเร็งท่อน้ำดีทั้งสองกลุ่มได้อย่างแม่นยำมากกว่า โดยทีมวิจัยได้ทำการพัฒนาชุดยีน 45 ชนิด หรือ CCA45 ที่มีความสามารถใช้จำแนกกลุ่มย่อยของเซลล์มะเร็งท่อน้ำดีได้อย่างแม่นยำ โดยเมื่อนำชุดยีนดังกล่าวไปทดสอบใช้กับฐานข้อมูลการแสดงออกของยีนจากผู้ป่วยมะเร็งท่อน้ำดีจริงๆ พบว่ากลุ่มผู้ป่วยที่แสดงลักษณะคล้ายเซลล์กลุ่ม CCA1 จะมีการพยากรณ์โรคที่แย่กว่ากลุ่ม CCA2 โดยการพยากรณ์โรคดังกล่าวมีความแม่นยำสูงโดยเฉพาะสำหรับประชากรชาวเอเชีย งานวิจัยนี้เปิดโอกาสให้มีการทำการวิจัยเชิงคลินิกต่อเนื่องในการนำยากลุ่ม MEKi และ Srci มาใช้กับผู้ป่วยมะเร็งไทย โดยเฉพาะกลุ่มผู้ป่วยที่แสดงสัญลักษณ์แบบ CCA1 เมื่อผ่านการตรวจวินิจฉัยด้วยชุดยีน CCA45
ผศ.ดร.สมพลนาท สัมปัตตะวนิช ได้ให้ความเห็นเพิ่มเติมว่า “งานวิจัยนี้เป็นงานวิจัยเชิงชีววิทยาเชิงระบบที่ทำขึ้นในประเทศไทยแบบ 100% โดย ทีมงานจากศิริราชคือผมและอ.ศิวนนท์ได้รับความร่วมมือจากทีมพัฒนาเซลล์มะเร็งท่อน้ำดีจากคณะแพทย์ศาสตร์มหาวิทยาลัยขอนแก่น ดร.พญ.กุลธิดา และ Prof.Seiji Okda จากมหาวิทยาลัยคุมาโมโตแห่งญี่ปุ่น ทำให้ทีมของเราได้โอกาสนำเทคนิคการวิเคราะห์แบบเชิงระบบมาศึกษาเซลล์มะเร็งท่อน้ำดีของคนไทยเป็นครั้งแรก”
แน่นอนว่างานวิจัยดังกล่าวจะไม่สามารถประสบความสำเร็จได้หากขาดความพยายามและความอุตสาหะจากทีมทำงาน
ผศ.ดร.สมพลนาท กล่าวว่า “ผมเองขอชื่นชม ทีมงานหลักสองท่านได้แก่ นส.สุภาวรรณ และดร.ปฎิภาค ซึ่งเป็นนักวิจัยหลักในโครงการวิจัยนี้ ที่ทุ่มเทและมีความมุมานะ จนทำให้งานวิจัยชิ้นนี้ประสบความสำเร็จได้รับการตีพิมพ์เพื่อให้องค์ความรู้ที่ทีมวิจัยเราค้นพบเป็นประโยชน์ต่อผู้ป่วยในวงกว้าง นอกจากนี้ยังมีแพทย์ใช้ทุน คุณหมอพงศกร และคุณหมอภูวณัฏฐ์ที่มีส่วนร่วมในการวิเคราะห์ผลเชิงโอมิกส์ในโครงการวิจัยนี้ด้วย”
ก่อนจากกัน ผศ.ดร.สมพลนาท ขอกล่าวขอบคุณผู้อุปการะคุณกับโครงการท่านอื่นๆ “ในนามทีมวิจัยทุกท่าน ผมขอเป็นตัวแทนกราบขอบพระคุณผู้มีอุปการะคุณอีกหลายๆท่านที่ทำให้โครงการนี้ประสบความสำเร็จ ได้แก่ ท่าน ศ.ดร.โสพิศ วงศ์คำ ที่กรุณาให้การสนับสนุน คำแนะนำและเป็นที่ปรึกษาให้กับโครงการของเราเสมอมา ขอบพระคุณผู้ให้ทุน สวทช และ มหาวิทยาลัยมหิดลสำหรับทุนวิจัย นอกจากนี้ ทีมงานต้องขอกราบขอบพระคุณผู้บริจาคกองทุนเพื่อการวิจัยขั้นสูงด้านเภสัชวิทยา ศิริราชมูลนิธิที่ร่วมให้ทุนสนับสนุนในการวิจัยในครั้งนี้ด้วยครับ”
Read more about this work at ISCIENCE https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.105182
https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(22)01454-7
